Il reliquiario è a tempietto esagonale, in argento, decorato da placchette smaltate raffiguranti episodi della vita di san Girolamo. Ai lati del fusto si innestano due bracci, che fanno da base a due angeli: uno con il libro della Bibbia vulgata, cioè la versione tradotta in latino dal santo e l’altro il suo cappello cardinalizio.

La copertura è una cupola a spicchi su cui si innesta una struttura circolare a due ordini, a sua volta coronata da una cupoletta, sopra la quale campeggia una statuetta raffigurante San Girolamo, penitente.

Le prime informazioni sul reliquiario di San Girolamo sono fornite dalle iscrizioni che lo corredano: da esse apprendiamo che le reliquie ivi contenute (un osso del braccio e la mandibola) provengono dal consistente nucleo di resti sacri donati alla Cattedrale da tal Federigo di Chiaromonte e con il consenso di papa Eugenio IV durante il Concilio del 1439. La realizzazione del reliquiario si deve al canonico Jacopo Manelli, che vi provvide nel 1487.

La paternità di Antoni di Salvi è confermata dalla presenza del suo marchio nella tesa del cappello.